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近日，北京理工大学人命学院/前沿交叉科学扣问院黄渊余教讲课题组以“Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA”为题在Nature Communications杂志上发表扣问论文。在该扣问使命中，作家通过“返祖”政策或“返/反进化”政策告成将高尿酸血症动物模子的血液尿酸浓度保管在平日水平，为临床上高尿酸血症的诊疗提供了新政策和新程序。该文的通信作家为北京理工大学黄渊余教授，第一作家为北京理工大学人命学院在站博士后张萌洁博士、已出站博士后Abid Hussain博士；北理工为第一单元。

比年来，高尿酸血症患者呈显著飞腾和年青化的趋势，我国高尿酸血症的总体患病率为13.3%，非同日２次空心血尿酸水平杰出420 μmol/Ｌ即可会诊为高尿酸血症，可能会导致痛风、尿酸肾病等疾病，且易引起包括高血压、慢性肾病等并发症。瞻望环球高尿酸血症及痛风患病东说念主数将在2030年达到14.2亿东说念主，中国高尿酸血症及痛风患病东说念主数在2030年或将达到2.4亿东说念主；痛风和高尿酸血症将日益成为继“三高”（高血脂、高血压、高血糖）之后的“第四高”。

尿酸是东说念主体内嘌呤代谢的临了家具，东说念主体内80%的嘌呤由细胞代谢产生，20%从食品中取得。导致尿酸升高的原因主若是尿酸生成过多、以及尿酸排泄减少，其中90%的高尿酸血症与肾脏尿酸排泄下跌相关。现在，降尿酸药物主要有三类，（1）减少尿酸的产生：如别嘌醇、非布司他等；（2）增强尿酸的尿液排泄：如苯溴马隆、丙磺舒等；（3）促进尿酸观念的药物：如普瑞凯西、拉布立酶等（仅在国际使用）。然则，现存诊疗药物在安全性、有用性和恒久诊疗时的患者折服性等方面仍存在显著局限，扣问和拓荒安全性、有用性俱佳的新式降尿酸药物是临床上高尿酸血症和痛风患者的贫瘠需求。

尿酸绝顶碱金属盐和碱土金属盐的水溶性很低（微溶于水），浓渡过高很容易在东说念主体内重结晶，导致痛风等疾病。当然界的绝大巨额哺乳动物能抒发有活性的尿酸酶（Urate oxidase, Uox），可将尿酸调遣为尿囊素，尿囊素易溶于水，可随尿液排出体外，因此这些动物不会发生高尿酸血症。然则，在部分灵长类动物（大型猿类、东说念主类）进化流程中，尿酸酶基因屡次发生突变，最终失去了酶活性，导致尿酸成为嘌呤代谢的终家具（图1），从而普及了血液尿酸水平；这是因为符合升高的血液尿酸水平有助于保管赠给行走所需要的血压，且有益于大脑的发育。但也正因此基因突变，长入当代东说念主的生存、使命、饮食习尚的变化，越来越多的东说念主群血液尿酸水平过高，又进一步激发痛风等诸多疾病。

图1 嘌呤代谢通路与进化的关系。A 尿酸代谢形态暗示图；B 尿酸酶进化暗示图

该论文作家基于前期自主研发的可电离脂质分子A1-D1-5（ Huang Y*, et al. Sci Adv. 2022; PCT/CN2021/094937 ）假想和制备了一种高效寄递mRNA（mUox）并抒发尿酸酶的脂质纳米颗粒体系（mUox@iLAND）。领先，体内mRNA抒发及散布推行数据标明，与已上市的可电离核酸寄递脂质DLin-MC3-DMA、SM-102的脂质纳米颗粒比拟，A1-D1-5脂质纳米颗粒（iLAND）认知出相称以致更优的核酸寄递才智（图2）。

图2 与DLin-MC3-DMA以及SM-102比拟，A1-D1-5认知出相称或更优的核酸寄递遵循

进一步对小鼠肝脏进行切片分析，用FITC标志的鬼笔环肽对肝脏种种细胞的骨架进行染色，以分辩肝骨子细胞（星号）与非骨子细胞（箭头）。斥逐清晰，脂质纳米颗粒iLAND经过静脉打针后可将mRNA寄递至肝骨子细胞中，这进一步揭示了iLAND在肝脏辘集主若是通过脂质纳米颗粒主动参预肝骨子细胞，而非通过被迫破除作用参预Kupffer细胞等其它肝细胞（图3）。

图3 iLAND通过主动靶向肝骨子细胞在肝脏辘集。星号代表肝骨子细胞，箭头代表非骨子细胞（包括Kupffer细胞、星状细胞等）

进一步，该使命还自主建造了一种新的高尿酸血症动物模子，与文件报说念的其它高尿酸血症动物模子（仅能在数小时内保管较高的血尿酸水平）不同，该新模子的血尿酸浓度可在数周内踏实保管在高水平。通过执续监测血尿酸水平，mUox@iLAND在两种小鼠高尿酸血症模子中均认知出了精良的降尿酸恶果，推行极度对小鼠肝脏及血清分别进行非靶向代谢组学分析，斥逐进一步考证了mUox@iLAND的诊疗恶果和安全性（图4）。

图4 mUox@iLAND在高尿酸血症小鼠模子中认知出精良的降尿酸恶果和安全性

不同于市面上的其它降尿酸药物（需每天口服），mUox@iLAND经单次静脉打针后，可主动靶向到肝骨子细胞并重新抒发尿酸酶，尿酸酶可将动物体内微溶于水的尿酸进一步调遣为易溶于水的尿囊素，从而有用裁汰血尿酸水平、且保管在与健康动物相称的水平，末端了高效且安全的诊疗（图5）。坚信跟着脂质纳米颗粒寄递本领、mRNA序列优化本领的不休校正，将可进一步提高药物的有用作用时间，裁汰患者用药频率，提高患者的折服性。

图5 mUox@iLAND经单次给药后可末端安全高效的降尿酸恶果

该使命得到了北京炫景瑞医药科技有限公司、澳门大学、国度纳米科学中心等单元的匡助和撑执；得到了国度要点研发贪图、国度当然科学基金、中国博士后科学基金等基金的资助。

论文确定：Mengjie Zhang#, Abid Hussain#, Bo Hu, Haiyin Yang, Chunhui Li, Shuai Guo, Xiaofeng Han, Bei Li, Yunlu Dai, Yuhong Cao, Hang Chi, Yuhua Weng, Cheng-Feng Qin, Yuanyu Huang*. Atavistic strategy for the treatment of hyperuricemia via ionizable liposomal mRNA. Nat Commun 2024;15: 6463.

连气儿：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50752-9

附作家简介：

黄渊余，北京理工大学长聘教授，博士生导师，主要从事核酸药物与疫苗扣问。现在以通信/第一作家在Nat Rev Bioeng、Sci Adv、Nat Commun、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater、Trends Mol Med、Adv Funct Mater、Adv Sci等发表论文80余篇，IF>10论文40余篇，ESI高被引论文10篇，热门论文2篇；共发表论文120余篇，撰写10余部专著、2部课本章节，央求专利40余件，含PCT专利10余件。入选国度级后生东说念主才（2021）、北京市科技新星（2020）、环球前2%顶尖科学家榜单（2020于今）等；是Exploration创刊副主编（Wiley出书）、Trends in Molecular Medicine照应人编委、Chinese Chemical Letters等多个期刊（后生）编委。

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